营养摄取与代谢是细胞生命活动的基础，为细胞存活、增殖及功能分化提供能量和合成原料。在适应性免疫中，T细胞的活化、克隆扩增及效应分化均对代谢提出极高要求^[1-3]。氨基酸既是蛋白质合成的原料，也充当合成前体、信号分子及碳氮能量来源，其供给状况与T细胞的代谢状态和信号传导紧密关联，共同影响着细胞的存活、增殖及免疫功能^{[2, 4]}。因此，T细胞必须有效维持胞内氨基酸的稳态，以保证自身正常运转并维系机体免疫平衡。已有研究显示，T细胞激活后可通过上调特定转运蛋白来增强外源氨基酸的摄取^{[5, 6]}，但除这些已知体系外，T细胞究竟还依靠哪些分子机制来维持氨基酸平衡，这些机制在疾病状态下又发挥怎样的作用，目前仍不明确。

近日，复旦大学代谢与整合生物学研究院杜兴荣团队在PNAS上发表题为“Amino acid homeostasis by CORVET/HOPS: A metabolic and stress resilience checkpoint for T cells”的研究论文，发现CORVET/HOPS复合体是调控T细胞内氨基酸平衡的关键上游因子。CORVET/HOPS是进化上保守的多亚基拴系复合体，经典功能为调控内吞-溶酶体系统中的囊泡融合，以往研究多聚焦于其在囊泡转运中的作用^[7-9]，但其在T细胞代谢和适应性免疫中的功能尚不明确。

研究团队通过构建多种T细胞条件性敲除小鼠模型，分别敲除CORVET/HOPS核心亚基VPS18和VPS11，发现敲除小鼠外周CD4⁺和CD8⁺T细胞显著减少，出现淋巴细胞减少症；缺失该复合体的T细胞凋亡增加，体内外存活及克隆扩增能力均严重受损。在多种疾病模型中，Vps18敲除小鼠的炎症应答、抗感染免疫及抗肿瘤能力均存在明显缺陷，表明CORVET/HOPS是T细胞介导炎症反应与保护性免疫功能的必需分子。

结合转录组学、代谢组学及功能检测，团队进一步发现CORVET/HOPS复合体对于维持细胞内氨基酸平衡不可或缺，该复合体缺失会导致T细胞胞内氨基酸耗竭。机制上，研究团队逐一排除了TCR信号、氨基酸转运蛋白、自噬及网格蛋白介导的内吞等通路，最终证实巨胞饮介导了CORVET/HOPS复合体对T细胞氨基酸稳态的调节作用。CORVET/HOPS缺失的T细胞巨胞饮功能受损，无法有效将胞外营养物质转运至溶酶体降解以补给氨基酸库，从而导致细胞内整合应激反应异常激活，mTORC1信号通路功能受损，进而扰乱外周T细胞的稳态平衡，最终影响炎症反应与免疫功能。

图：CORVET/HOPS复合体调控T细胞代谢与功能的模式图

总的来说，该团队确定了CORVET/HOPS复合体是调控T细胞氨基酸稳态和应激韧性的关键检查点，同时也揭示了它们作为连接营养物质获取与免疫信号传导的分子桥梁的重要性。本项工作提示，CORVET/HOPS及其下游效应分子有望成为调控自身免疫性疾病和炎症性疾病中异常T细胞反应的潜在干预靶点。

复旦大学代谢与整合生物学研究院博士研究生王静、倪泽桂为本文共同第一作者。复旦大学代谢与整合生物学研究院杜兴荣准聘副教授为本文通讯作者。

原文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2601318123

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