近日，复旦大学附属妇产科医院徐薇研究员、复旦大学附属妇产科医院/代谢与整合生物学研究院赵世民教授和复旦大学附属妇产科医院康玉主任团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志（IF:81.2）发表了题为“Infection and α-ketoglutarate/oxygen inhibition converge to CDC20 to promote cancer cell aneuploidy”的研究成果。

该研究揭示，PHD1–TRIM21–CDC20信号轴是连接感染相关信号、缺氧及α-酮戊二酸（α-KG）代谢状态与染色体稳定性的关键调控通路。研究发现，在氧气和α-KG充足条件下，脯氨酸羟化酶PHD1可羟基化CDC20的P337和P340位点，从而降低CDC20与E3泛素连接酶TRIM21的结合，维持CDC20蛋白稳定；而在缺氧或α-KG受限时，PHD1活性受到抑制，CDC20羟基化水平下降，更易被TRIM21识别、泛素化并经蛋白酶体降解。与此同时，感染相关信号可诱导TRIM21表达，进一步促进CDC20降解。CDC20下降导致其底物securin和MCL1积累，其中securin积累干扰正常染色体分离并促进非整倍体形成，而MCL1积累则增强肿瘤细胞的抗凋亡能力和化疗耐受，由此建立了环境应激和代谢变化调控染色体稳定性与化疗耐药的分子联系。

更为重要的是，该研究提示，通过恢复CDC20稳定性可能成为缓解肿瘤非整倍体及提高化疗敏感性的一种潜在策略。研究表明，抑制TRIM21或增强PHD1羟基化修饰活性均可提高CDC20水平、降低MCL1积累并增强肿瘤细胞对顺铂的敏感性；补充α-KG或在小鼠肿瘤模型中利用抗坏血酸促进PHD相关酶活，也进一步支持了该调控轴具有一定的治疗干预潜力。这一新发现将此前看似相对独立的感染信号、氧感知和α-KG代谢状态连接到了共同的细胞分裂调控节点，从环境感知、代谢调控和细胞周期三个层面解释了肿瘤细胞如何适应感染和缺氧等不利环境，并为降低染色体非整倍性、改善肿瘤化疗耐药提供了新的潜在干预思路。