胰岛β细胞能够根据机体的营养状态精准调节胰岛素分泌，这是维持血糖稳态的关键^[1]。葡萄糖是诱导胰岛素释放的主要营养信号，精氨酸、谷氨酰胺和亮氨酸等氨基酸则可通过膜去极化、代谢供能或信号通路激活等方式增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）^[2-5]。然而，相较于细胞如何感知“氨基酸充足”，β细胞如何识别氨基酸缺乏，并据此调整胰岛素释放，仍缺乏清晰的分子解释。

蛋白质S-棕榈酰化是一种动态、可逆的脂质翻译后修饰^[6]。该过程由含有DHHC基序的棕榈酰转移酶催化，可调控蛋白质的稳定性、膜定位及胞内转运^[7-12]。棕榈酰化所使用的棕榈酰辅酶A本身来源于能量代谢，但营养状态是否以及如何直接调控棕榈酰转移酶，长期以来并不清楚。

近日，赵同金/李蓬课题组在Nature Communications发表题为“DHHC12 serves as a critical nutrient-responsive switch that couples amino acid sensing to insulin secretion”的研究论文。该研究发现，氨基酸缺乏激活GCN2，促使其磷酸化COPA并启动CRL4–COPA E3泛素连接酶复合物，进而介导DHHC12泛素化降解，降低SYT7棕榈酰化并抑制胰岛素胞吐，揭示了一条连接氨基酸感知与胰岛素分泌的GCN2–CRL4–COPA–DHHC12–SYT7调控通路。

通过禁食小鼠组织的棕榈酰化蛋白质组分析发现，棕榈酰转移酶DHHC12在禁食状态下显著减少。进一步研究表明，氨基酸缺乏可激活营养感受激酶GCN2。GCN2直接磷酸化COPA的Thr777位点，使COPA招募DHHC12进入CRL4 E3泛素连接酶复合物，促进DHHC12在Cys127和Cys133位点发生泛素化并被蛋白酶体降解。

在功能上，全身或胰岛β细胞特异性敲除Dhhc12，均会导致小鼠葡萄糖耐量受损和葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降，但不明显影响胰岛素敏感性及胰岛素合成。机制研究进一步鉴定出胰岛素分泌颗粒蛋白SYT7是DHHC12的关键底物。DHHC12通过棕榈酰化SYT7，促进其向质膜转运，从而保障胰岛素颗粒正常胞吐；DHHC12缺失或SYT7棕榈酰化位点突变，均会抑制这一过程。

研究还发现了两个与空腹血糖相关的人类DHHC12变异：L196P突变体能够逃避降解、增强胰岛素分泌，并与较低空腹血糖相关；N238I突变体则持续被降解、抑制胰岛素分泌，并与较高空腹血糖相关。

综上，该研究揭示了氨基酸缺乏如何通过GCN2–COPA信号触发DHHC12降解，进而降低SYT7棕榈酰化并抑制胰岛素胞吐，为理解营养感知、蛋白质脂质修饰与血糖稳态之间的联系提供了新的分子框架。

图1：氨基酸充足时，DHHC12对SYT7进行棕榈酰化修饰，并将其转运到胰岛素分泌颗粒，使该分泌系统做好葡萄糖刺激胰岛素分泌的准备。氨基酸匮乏时，GCN2发生活化，对COPA的Thr777位点进行磷酸化。该修饰促进DHHC12招募至CRL4‑COPA E3泛素连接酶复合物，进而使得DHHC12在Cys127与Cys133位点发生泛素化并降解。同时，DHHC12减少会使SYT7无法发生棕榈酰化，最终导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。

复旦大学代谢与整合生物学研究院博士研究生门晓婷、青年副研究员史晴、硕士研究生白晓羽和博士后赵银月为共同第一作者，赵同金教授和李蓬教授为共同通讯作者。

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