前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球男性最常见的恶性肿瘤之一。靶向雄激素-雄激素受体（Androgen Receptor, AR）信号通路的激素治疗有效地延缓了前列腺癌进展。然而药物耐受不可避免，晚期前列腺癌的后续治疗需要新的治疗靶点和治疗策略。

任若冰课题组前期聚焦于雄激素代谢过程，针对前列腺肿瘤干预靶点CYP17A，3βHSD和SRD5A等开展了一系列分子机制研究（Nat. Commun., 2021; Molecules, 2023）, 本研究工作通过多维度计算生物学手段突破结构解析瓶颈，实现了3βHSD1抑制剂的精准高效优化。

研究团队通过整合蛋白质结构预测、分子动力学模拟及量子化学计算等技术，成功构建了3βHSD1的高精度三维结构模型，并揭示其独特的催化机制和底物结合口袋特征。在此基础上，团队对3βHSD1抑制剂BCA进行系统性结构优化，通过精准的分子空间构型和电荷分布，设计出一系列新型高效抑制剂，最终筛选出HEAL-116作为高效特异性抑制剂。HEAL-116不仅增强了与3βHSD1底物结合口袋的特异性，还通过引入亲水基团显著提高了其口服生物利用度。研究人员对HEAL-116进行了一系列体外和体内的生物学功能验证。体外实验显示HEAL-116能有效抑制3βHSD1活性，且不引发转录组显著改变和激酶组活性变化。体内实验进一步证实，HEAL-116单药治疗可抑制前列腺癌移植瘤生长；与二代抗雄药物联用时更呈现协同增效作用。该研究工作证实基于人工智能预测结构的理性药物设计策略，为克服前列腺癌耐药性提供了全新的策略，更为3βHSD1靶向治疗的临床应用奠定了重要基础。

图片：优化3βHSD1抑制剂BCA的潜在策略

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士研究生何东印、张宇航，中国科学院大学杭州高等研究院张璐瑶、陈菁菁，复旦大学代谢与整合生物学研究院玉蕾叶是本文的共同第一作者。中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李振斐，中国科学院上海药物研究所胡有洪，复旦大学代谢与整合生物学研究院任若冰和中国科学院大学杭州高等研究院刘佳是本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2422267122