科研成果
李蓬团队揭示CIDEC/FSP27通过增强血管周围脂肪组织炎症加剧腹主动脉瘤形成

腹主动脉瘤(AAA)是一种退行性血管疾病,其特点是主动脉壁结构逐渐恶化和扩张【1, 2】。AAA与肥胖密切相关,部分原因是腹部血管周围脂肪组织(PVAT)异常扩张。尽管之前的研究表明肥胖诱导的PVAT炎症与AAA形成之间存在相关性,但仍缺乏直接证据证实肥胖背景下PVAT炎症与AAA形成之间的因果关系【3】

诱导细胞死亡的DFF45样效应因子C(CIDEC),在小鼠中也称为脂肪特异性蛋白27(FSP27),是一种脂滴结合蛋白,在脂肪组织的脂质储存中发挥着重要作用【4, 5】。已有研究报告称,CIDEC/FSP27通过介导脂质在脂滴结合部位的交换和转移,促进脂滴的生长【6-9】。最近的一项研究表明,缺乏FSP27的小鼠可抵抗高脂饮食(HFD)或瘦素缺乏(ob/ob)诱导的肥胖【6】。然而,CIDEC/FSP27在PVAT功能障碍和AAA发病机制中的作用仍然未知。

近日,复旦大学代谢与整合生物学研究院杨天舒研究员和李蓬教授Life Metabolism上联合发表题为CIDEC/FSP27 exacerbates obesity-related abdominal aortic aneurysm by promoting perivascular adipose tissue inflammation的研究论文。该研究证实了CIDEC/FSP27可增强PVAT炎症和巨噬细胞浸润,从而加剧了高脂饮食和血管紧张素 II(Ang II)诱导的AAA形成。

首先,研究者发现FSP27的缺乏会减轻高脂饮食(HFD)引起的PVAT病理性扩张和炎症。接下来研究者对CIDEC/FSP27在HFD诱导的肥胖引发的AAA发病中的作用进一步探究,发现CIDEC/FSP27的缺乏可预防HFD和Ang II诱导的AAA形成,FSP27缺陷小鼠AAA发病率显著降低,且腹主动脉直径明显小于对照组。

为进一步阐明脂肪细胞表达的CIDEC/FSP27在AAA形成中的作用,研究者将Fsp27flox/flox(Fsp27fl/fl)小鼠和Fsp27基因敲除小鼠(Fsp27AKO)均以高脂饮食喂养三个月,并输注生理盐水或Ang II 4周,并通过形态学分析、超声波测定及对比主动脉组织的病理生理学变化等方法,发现脂肪组织中FSP27缺乏可保护小鼠免受HFD和Ang II诱导的AAA形成的影响。此外,转录组分析发现Fsp27fl/fl和Fsp27AKO小鼠之间存在显著差异,尤其是Fsp27AKO小鼠主动脉中的MMP12水平和巨噬细胞浸润均显著降低。

研究者推断,在Fsp27AKO小鼠体内观察到的巨噬细胞向主动脉迁移的减少可能是由于血管周围脂肪细胞分泌的趋化因子减少所致。经证实,FSP27能够促进脂肪细胞表达和分泌趋化因子CCL2(又称单核细胞趋化蛋白-1,MCP1),通过CCL2/CCR2轴增加巨噬细胞迁移,同时CIDEC/FSP27可通过激活c-Jun N端激酶(JNK)促进CCL2的表达。

总之,这项研究证明了全身或脂肪组织中CIDEC/FSP27的缺失均会导致HFD处理和Ang II输注后AAA发病率显著降低。转录组分析表明,Fsp27基因敲除(Fsp27-/-)小鼠PVAT的炎症反应减少。CIDEC/FSP27通过诱导CCL2的表达促进PVAT炎症,进而诱导巨噬细胞浸润和MMP分泌。这些结果为了解AAA进展过程中PVAT的炎症机制提供了新的视角,并突出了CIDEC/FSP27作为肥胖相关AAA治疗靶点的潜力。


原文链接:

https://doi.org/10.1093/lifemeta/loae035


参考文献:

1. Golledge J. Abdominal aortic aneurysm: update on pathogenesis and medical treatments. Nat Rev Cardiol 2019;16:225-242.

2. Anagnostakos J and Lal BK. Abdominal aortic aneurysms. Prog Cardiovasc Dis 2021;65:34-43.

3. Police SB, Thatcher SE, Charnigo R, et al. Obesity promotes inflammation in periaortic adipose tissue and angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysm formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:1458-1464.

4. Chen FJ, Yin Y, Chua BT, et al. CIDE family proteins control lipid homeostasis and the development of metabolic diseases. Traffic 2020;21:94-105.

5. Xu L, Zhou L and Li P. CIDE proteins and lipid metabolism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1094-1098.

6. Lyu X, Wang J, Wang J, et al. A gel-like condensation of Cidec generates lipid-permeable plates for lipid droplet fusion. Dev Cell 2021;56:2592-2606 e7.

7. Gong J, Sun Z, Wu L, et al. Fsp27 promotes lipid droplet growth by lipid exchange and transfer at lipid droplet contact sites. J Cell Biol 2011;195:953-963.

8. Puri V, Konda S, Ranjit S, et al. Fat-specific protein 27, a novel lipid droplet protein that enhances triglyceride storage. J Biol Chem 2007;282:34213-34218.

9. Nishino N, Tamori Y, Tateya S, et al. FSP27 contributes to efficient energy storage in murine white adipocytes by promoting the formation of unilocular lipid droplets. J Clin Invest 2008;118:2808-2821.