糖尿病是危害人类生命健康的主要因素，代谢紊乱引发的胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心病理生理特征。目前以胰岛素为中心的降糖方式正面临着诸多挑战，探寻非胰岛素依赖型的降糖策略是干预糖尿病的新突破口。在胰岛素缺乏或抵抗的情况下，机体对葡萄糖摄取并未完全终止，提示尚存在胰岛素非依赖型的作用方式。研究表明中高等强度运动可以有效地降低1型和2型糖尿病患者的血糖，但分子机制不明。运动产生大量乳酸，传统上认为乳酸运输至肝脏参与葡萄糖新生（Cori循环），然而，乳酸对葡萄糖的调控作用和分子机制尚不明确。

2026年1月13日，复旦大学代谢与整合生物学研究院黄林章课题组在国际知名期刊Cell Research上发表了题为“Lactate-activated GPR81/FARP1 signaling drives insulin-independent glucose uptake and metabolic control”的研究论文。该研究发现乳酸通过GPR81-FARP1-GLUT4信号轴增加肌肉葡萄糖摄取，调控机体葡萄糖稳态，提出“乳酸信号调控血糖”的新策略。

研究首先证实了剧烈运动能够增加肌肉组织摄取葡萄糖，血清胰岛素水平降低，而乳酸在血清和肌肉组织中显著增加。由于运动产生的乳酸主要来源于肌肉组织，因此研究人员将乳酸合成酶LDHA选择性地从肌肉组织中敲除，观察在这种条件下机体对葡萄糖摄取的影响。研究发现，相比于野生型小鼠，骨骼肌特异性LDHA敲除小鼠在不运动和运动状态下，肌肉组织摄取葡萄糖的能力均显著降低；相反，外源性升高机体乳酸增加肌肉葡萄糖摄取，提示乳酸调控葡萄糖摄取。在高脂诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中进一步证实，乳酸能够改善机体的葡萄糖耐受。此外，在链脲霉素（STZ）破坏胰岛β细胞造就胰岛素缺乏的T1D模型中，乳酸注射也能够显著降低血糖，表明乳酸调控血糖不依赖于胰岛素或其信号通路。肌肉组织中特异性敲除乳酸受体GPR81，发现小鼠葡萄糖耐受恶化，而在此条件下乳酸改善葡萄糖耐受的作用也随之消失，凸显乳酸-GPR81调控血糖稳态。

深入阐释乳酸调控葡萄糖摄取的分子机制，研究人员首先排除了乳酸转运蛋白MCT对葡萄糖摄取的作用，发现抑制或敲除MCT蛋白并不会影响肌肉细胞摄取葡萄糖；而激活乳酸受体GPR81显著增加葡萄糖的吸收。在GPR81缺失的条件下，乳酸或GPR81激动剂3,5-DHBA均无法促进肌肉细胞摄取葡萄糖。肌肉组织特异性敲除GPR81减少肌肉对葡萄糖的摄取；相反，基于AAV-DIO-oeGpr81在肌肉特异性Cre转基因小鼠肌肉组织中高表达GPR81，发现肌肉组织对葡萄糖的摄取显著提高，强调激活GPR81促进葡萄糖摄取。

肌肉摄取葡萄糖主要依赖于GLUT4蛋白，接着研究人员证实了增加乳酸促进GLUT4蛋白的质膜分布；全内反射显微镜（TIRF）技术追踪myc-GLUT4-mCherry分子发现乳酸-GPR81信号可以促进GLUT4转位，而GPR81缺失并不影响胰岛素介导的GLUT4转位，提示GPR81信号调控GLUT4不依赖于胰岛素信号。在排除了GPCR经典cAMP-PKA和G蛋白信号介导乳酸-GPR81促葡萄糖吸收的作用后，研究人员鉴定了GPR81调控葡萄糖摄取和GLUT4转位的关键结构域，即GPR81蛋白羧基端284-314位氨基酸残基。进而，利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术分析发现GPR81的互作蛋白FARP1。合成短肽干扰GPR81与FARP1蛋白互作能够显著减少乳酸对葡萄糖的吸收作用。作为GEF蛋白，FARP1可以激活下游RAC1蛋白介导胞内GLUT4转位，从而促进葡萄糖吸收。

值得注意的是，分析健康志愿者在高强度运动前后肌肉组织基因差异，发现LDHA、GPR81和FARP1的表达水平均显著上调；此外，为探究GPR81基因变异是否与血糖及其他相关性状存在关联，采用HuGE评分进行基因水平关联分析，发现GPR81基因变异与空腹胰岛素显著相关，强调了GPR81与胰岛素协同调控葡萄糖。

综上所述，乳酸激活GPR81招募FARP1促进GLUT4的转位增加葡萄糖吸收，进而降低血糖。该研究发现的“乳酸信号调控血糖”作用机制，为非胰岛素依赖型调控血糖理论提供了新思路和新靶点。与其他不依赖胰岛素作用的降糖药物SGLT2抑制剂类似，新型GPR81小分子激动剂调控血糖将具有广泛的临床应用前景。

复旦大学代谢与整合生物学研究院黄林章青年研究员为本文通讯作者，复旦大学代谢与整合生物学研究院牛雅馨博士、胡圣敏博士为本文共同第一作者。该研究还获得了英国剑桥大学Antonio Vidal-Puig教授，丹麦哥本哈根大学Ruth J.F. Loos教授和美国德州大学西南医学中心Lin Xu教授的帮助与支持。