胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心机制，肝脏是胰岛素作用的主要靶器官。近日，复旦大学李小英教授带领团队，在国际著名医学期刊The Journal of Clinical Investigation（JCI）上在线发表重要研究成果，揭示了类固醇激素的前体物质17羟孕酮（17-hydroxyprogesterone, 17OHP）在胰岛素抵抗和2型糖尿病中的致病作用。

研究团队利用质谱（LC-MS/MS）检测发现，同正常人相比，糖尿病患者血浆中17OHP浓度显著升高。通过和上海市第六人民医院胡承教授、南方医科大学附属南方医院张惠杰教授合作，研究人员发现，血浆17OHP浓度和多个代谢指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白、OGTT实验2小时血糖等均显著相关。由此提示，血循环中的17OHP是2型糖尿病的重要危险因子。

为进一步验证该临床发现，并寻求背后可能的分子机制，研究人员通过对模式动物的分析，发现肥胖与糖尿病小鼠循环17OHP升高的主要原因是肝脏中17羟化酶（CYP17A1）的表达增加，导致17OHP合成增多，进而释放入血。功能学研究结果证实，将健康小鼠肝脏中CYP17A1高表达后，可以引起血糖的升高和胰岛素敏感性的下降；而将肥胖小鼠肝脏中CYP17A1沉默后，能显著改善和纠正高血糖、胰岛素抵抗等糖代谢紊乱症状。在分子机制上，17OHP通过结合并激活糖皮质激素受体GR，促进GR从细胞浆转位至细胞核，上调GR的转录调控活性，从而导致肝脏乃至全身的糖代谢紊乱。

综上，本研究不仅发现了2型糖尿病发生发展过程中新型致病因子，更鉴定出肝脏CYP17A1这一新的疾病干预靶点。如能靶向CYP17A1开发出肝脏选择性和特异性的抑制剂，则有望为2型糖尿病的防控带来新的希望。

图1 本研究的工作模型

论文链接：

https://www.jci.org/articles/view/134485