科研成果
李小英教授课题组揭示2型糖尿病新型危险因子和发病机制

胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心机制,肝脏是胰岛素作用的主要靶器官。近日,复旦大学李小英教授带领团队,在国际著名医学期刊The Journal of Clinical Investigation(JCI)上在线发表重要研究成果,揭示了类固醇激素的前体物质17羟孕酮(17-hydroxyprogesterone, 17OHP)在胰岛素抵抗和2型糖尿病中的致病作用。

研究团队利用质谱(LC-MS/MS)检测发现,同正常人相比,糖尿病患者血浆中17OHP浓度显著升高。通过和上海市第六人民医院胡承教授、南方医科大学附属南方医院张惠杰教授合作,研究人员发现,血浆17OHP浓度和多个代谢指标,包括空腹血糖、糖化血红蛋白、OGTT实验2小时血糖等均显著相关。由此提示,血循环中的17OHP是2型糖尿病的重要危险因子。

为进一步验证该临床发现,并寻求背后可能的分子机制,研究人员通过对模式动物的分析,发现肥胖与糖尿病小鼠循环17OHP升高的主要原因是肝脏中17羟化酶(CYP17A1)的表达增加,导致17OHP合成增多,进而释放入血。功能学研究结果证实,将健康小鼠肝脏中CYP17A1高表达后,可以引起血糖的升高和胰岛素敏感性的下降;而将肥胖小鼠肝脏中CYP17A1沉默后,能显著改善和纠正高血糖、胰岛素抵抗等糖代谢紊乱症状。在分子机制上,17OHP通过结合并激活糖皮质激素受体GR,促进GR从细胞浆转位至细胞核,上调GR的转录调控活性,从而导致肝脏乃至全身的糖代谢紊乱。

综上,本研究不仅发现了2型糖尿病发生发展过程中新型致病因子,更鉴定出肝脏CYP17A1这一新的疾病干预靶点。如能靶向CYP17A1开发出肝脏选择性和特异性的抑制剂,则有望为2型糖尿病的防控带来新的希望。

图1. 本研究的工作模型

 

论文链接:https://www.jci.org/articles/view/134485