核内包涵体是许多神经退行性疾病的标志性特征，但其组装机制与病理作用仍不甚明确。

2026年2月25日，复旦大学生命科学学院/代谢与整合生物学研究院侯宪玉教授及其合作团队在Nature Cell Biology在线发表题为“PML targets and resolves structured protein inclusions to mitigate neurodegeneration”的研究论文。该研究以神经元核内包涵体病（NIID）中的多聚甘氨酸（polyG）包涵体为对象，发现其通过募集天然无序蛋白形成分层、不可移动的凝聚体，从而破坏核内蛋白质质量控制和DNA损伤修复。

利用其有序、分步的组装特性，作者鉴定出早幼粒细胞白血病蛋白（PML）为关键因子，其可通过伴侣蛋白介导的解聚作用和蛋白酶体依赖性降解途径，主动识别并清除polyG包涵体。工程化PML变体能够选择性清除包括polyG、polyGA、polyQ、TDP-43及SOD1在内的细胞核与细胞质聚集物。系统性递送PML可缓解NIID及TDP-43蛋白病小鼠模型的认知与运动功能缺陷。这些发现揭示了核内包涵体在空间组织上的保守性，并确立了PML作为治疗蛋白质聚集相关神经退行性疾病的潜在效应分子。

蛋白质错误折叠与聚集是多种神经退行性疾病（NDs）共有的病理特征，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶痴呆症（FTD）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）。尽管这些疾病的病因各异，但它们遵循共同的分子机制。疾病相关蛋白，如FTD/ALS中的TDP-43和AD中的Tau蛋白，会发生异常的相变，组装成有序的包涵体，逐步破坏细胞稳态。聚集体的形成与成熟遵循成核、生长和压实等明确的生物物理规律；然而，其亚细胞环境因素对其组成、动态和毒性具有关键塑造作用。尽管细胞质包涵体已被广泛研究，但核内聚集的机制在很大程度上仍不清楚。由NOTCH2NLC基因GGC重复扩增引起的神经元核内包涵体病（NIID），是近期发现的一种以核内多聚甘氨酸（polyG）包涵体为特征的疾病。这些核内凝聚物的分子结构、组装动态及致病效应尚不明确，且目前缺乏有效的清除策略。

NIID是一种进行性神经退行性疾病，在东亚人群中最为常见，其病理标志为核内致密的polyG包涵体。PolyG多肽源于异常的GGC重复序列翻译，但其定位因基因背景而异。NOTCH2NLC来源的polyG聚集体形成核内包涵体[9]，脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）中FMR1来源的polyG则定位于核与细胞质隔室，而GIPC1来源的polyG主要积聚于细胞质。与此一致，利用细胞、果蝇和小鼠模型的研究表明，polyG包涵体会损害线粒体功能、RNA核输出和剪接，干扰核糖体生物发生，阻碍tRNA加工，并抑制自噬流。这些破坏共同导致了神经退行性变。

因此，准确模拟患者体内观察到的核内包涵体对于解析其组成、结构和清除机制至关重要。值得注意的是，患者活检显示NIID包涵体富含SUMO2/3和P62——这是核内蛋白质质量控制（PQC）的经典标志物，提示核内蛋白质稳态与疾病病理之间存在密切联系。尽管已针对其他病理蛋白（如CCT2作用于多聚谷氨酰胺（polyQ）、TRIM11作用于Tau蛋白以及RING-bait介导的Tau蛋白降解）鉴定出数条降解途径，但核内polyG包涵体被特异性识别和清除的机制仍属未知。

本研究构建了表达优化polyG构建体的细胞和动物模型，准确再现了NIID包涵体的核内定位与病理特征。定量蛋白质组学分析显示，polyG聚集体隔离了大量含有固有无序区域（IDR）的蛋白质，驱动其快速相变形成致密的凝胶状凝聚物，并逐步组装成有序的核壳结构。值得注意的是，polyGA聚集体表现出相似的分子结构和致病特征。作者进一步发现，作为核内PQC主要调控因子的早幼粒细胞白血病蛋白（PML），通过协调分子伴侣和解聚酶活性，主动拆解polyG和polyGA包涵体。通过工程化改造优化的PML变体，作者获得了结构紧凑且高效的构建体，能够选择性清除核内或细胞质聚集体，包括polyQ、TDP-43和突变型SOD1包涵体。综上所述，这些发现确立了PML作为一种多功能内源性解聚酶，能够恢复核内PQC功能。靶向该通路为治疗由异常核内或细胞质蛋白质聚集驱动的神经退行性疾病提供了一种前景广阔且切实可行的治疗策略。

复旦大学生命科学学院王洋青年副研究员（兼通讯）、朱佳欣博士和上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科/遗传和罕见病科的詹飞霞医师为本文共同第一作者，复旦大学生命科学学院/代谢与整合生物学研究院侯宪玉教授和上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科/遗传和罕见病科的曹立教授为本文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科/遗传和罕见病科的栾兴华副主任及神经遗传和神经病理团队成员，西湖大学张鑫教授，博士生郭寅风等在本研究中提供了大力帮助。