出生缺陷是全球共同关注的影响人口素质的重大疾病。其中先天性心脏病（CHD）的发病率已上升至1.7%, 对患者的生活和健康造成严重的危害。CHD作为一类异质性的发育障碍，具有单基因、寡基因以及多因素等多种遗传模式。大规模小鼠表型筛查的正向遗传学研究表明，纤毛基因在CHD的发病机制中起着关键作用¹，这一结果也在大动脉转位(TGA)患者中得到证实²。

近日，复旦大学附属妇产科医院/代谢与整合生物学研究院王红艳教授课题组联合上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心傅启华教授、洪海筏主任医师及华大基因张建国研究员合作，在Science Bulletin发表了题为Rare Loss-of-Function variants reveal threshold and multifactorial inheritance of Dextrocardia的研究论文。该研究揭示了右位心中存在罕见LoF变异个数所决定的患病阈值这种多因素遗传模式。同时基于斑马鱼模型证实了核心基因对心脏畸形的遗传效应显著大于外围的关联基因，丰富了对复杂疾病全基因组模型下核心基因遗传贡献的理解。

为了探究右位心的遗传致病因素，合作团队首先对在上海儿童医学中心就诊的194名右位心患者进行临床表型分析，发现患者均合并不同类型的CHD，包括室间隔缺损（VSD, 58.8%）、房间隔缺损（ASD, 52.1%）、肺动脉狭窄（PS, 54.6%）和右心室双出口（DORV, 44.8%）等。通过对右位心队列的全外显子组测序和遗传分析，发现纤毛相关基因罕见变异倾向于在右位心患者中富集，有近44%的右位心患者携带纤毛相关基因的LoF变异，这与已报道的研究相一致。但相比于对照人群，未达到校正后的统计分析阈值。团队进一步研究发现个体携带“单例功能丧失性变异”（Singleton Loss of Function Variant, SLoFV）的总数目与右位心显著相关。当个体携带的SLoFV个数大于8个时，携带者发生右位心的风险呈指数增加，该现象被证实在TGA队列中也成立，充分说明右位心患病阈值发现的可靠性。同时研究发现个体患右位心的风险度随SLoFV数目的增加呈指数级增长。除了多基因效应累加导致右位心发生以及对已知风险相关基因分析外，团队发现在右位心患者中，心脏特异性高表达基因显著高于组织增强性基因的遗传效应；仅就心脏特异性基因的遗传效应而言，患者及对照也显示出基因组水平的显著差异。这些分析结果依靠斑马鱼模型得到了进一步验证。

复杂疾病右位心的多因素遗传模式图。“单例功能丧失性变异”（SLoFV）在右位心中富集；当个体累积的SLoFV总数超过8个时，患右位心的风险显著高于正常人群；随着SLoFV位点总数增加，个体患右位心的风险呈指数增长；心脏特异性高表达基因的致畸率显著高于其它类型基因。

综上所述，该团队的发现揭示了复杂疾病右位心存在基于SLoFV的全基因组遗传风险阈值，并证实了不同类型基因对心脏致畸的效应差异，丰富了全基因组模型下对核心基因遗传效应的理解，为理解复杂疾病的遗传发病机制提供新的理论基础。

复旦大学附属妇产科医院/代谢与整合生物学研究院王红艳教授、上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心傅启华教授、洪海筏主任医师及华大基因张建国研究员为该论文的通讯作者；复旦大学附属妇产科医院陈仲中副研究员、高云倩博士后，复旦大学代谢与整合生物学研究院卢磊青年副研究员、BGI华大基因李楠博士为共同第一作者。该研究工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、市科委及相关行业各单位的支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.scib.2023.08.005

参考文献：

1. Li Y, Klena NT, Gabriel GC, et al. Global genetic analysis in mice unveils central role for cilia in congenital heart disease. Nature, 2015, 521: 520-524.

2. Liu X, Chen W, Li W, et al. Exome-based case-control analysis highlights the pathogenic role of ciliary genes in transposition of the great arteries. Circ Res, 2020, 126: 811-821.

3. Bohun, C.M., Potts, J.E., Casey, B.M. & Sandor, G.G. A population-based study of cardiac malformations and outcomes associated with dextrocardia. Am J Cardiol, 2007, 100: 305-9.

4. Fraser FC. Developmental thresholds and teratogenetics. Fed Proc, 1971, 30 (1):100-101.

5. Boyle, E.A., Li, Y.I. & Pritchard, J.K. An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic. Cell, 2017, 169: 1177-1186.

6. Chen, Z. et al. Threshold for neural tube defect risk by accumulated singleton loss-of-function variants. Cell Res, 2018, 28: 1039-1041.