开发高度选择性靶向S1PR1亚型的小分子激动剂/调节剂，是突破当前临床药物分子局限的重要路径。然而，S1PR1-S1PR5五种亚型在氨基酸序列、三维结构及配体结合口袋等方面高度保守，尤其在正构结合位点区域相似性极高，使得实现受体单一亚型精准识别面临巨大挑战。因此，深入解析激动剂如何在结构层面“区分”S1PR1与其他亚型，不仅具有重要基础科学意义，更是推动靶向S1PR1精准药物研发的核心前提。

针对这一难题，研究团队选取四种已报道的具有不同程度S1PR1选择性的代表性激动剂，成功解析了其分别与S1PR1-Gi1蛋白复合物的高分辨率冷冻电镜结构。这些结构在原子水平上清晰呈现了不同激动剂与S1PR1的结合模式、关键相互作用位点以及受体激活过程中的构象变化特征。

综上，该研究从结构生物学角度系统阐明了S1PR1选择性激动剂实现亚型识别的多层次分子逻辑，构建了基于结构的S1PR1高选择性激动剂的设计框架。研究成果不仅深化了对S1PRs家族配体识别机制的理解，也为后续开展基于结构的药物优化和理性化药物设计、人工智能辅助分子生成及靶向S1PR1亚型选择性调控策略提供了坚实支撑。未来，有望加速开发新一代低脱靶风险、高治疗指数的S1PR1靶向候选药物，助力相关疾病治疗药物分子的精准化升级。

复旦大学代谢与整合生物学研究院博士后玉蕾叶（现任上海市第六人民医院助理研究员）、香港中文大学（深圳）焦海展博士、复旦大学代谢与整合生物学研究院庞滨博士和香港中文大学（深圳）题如涓博士为本文共同第一作者，复旦大学代谢与整合生物学研究院任若冰研究员和玉蕾叶博士为本文的共同通讯作者。复旦大学代谢与整合生物学研究院博士后甘冰博士、硕士研究生秦朝阳、香港中文大学（深圳）助理教授竺立哲和胡红丽以及第二军医大学药学院王金鑫教授参与部分研究或者提供了相关支持。本研究得到中国博士后科学基金面上项目的支持。