随着生活水平的提高，肥胖及相关代谢性疾病的发生率逐年上升，已经成为严重的公共卫生问题。肥胖的外在表现形式是脂肪组织的过度积累，而成熟脂肪细胞是由前体脂肪分化而来的，这个过程叫脂肪细胞分化（adipogenesis）。WDTC1是最早从肥胖果蝇中分离得到的蛋白，含有WD40结构域，从线虫到人都高度保守，并且发挥抗肥胖因子的活性^【1-2】。而且人群研究表示WDTC1与肥胖的发生呈负相关^【3-4】。最近的研究表明WDTC1能够作为CRL4泛素连接酶（E3）复合体来抑制脂肪细胞的分化^【5】，但是其生理底物还未被鉴定出来。

2021年7月6日，复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金课题组在Cell Reports杂志上发表了题为The Mediator Subunit MED20 Organizes the Early Adipogenic Complex to Promote Development of Adipose Tissues and Diet-induced Obesity的研究论文，发现了在转录激活中发挥重要作用的Mediator复合物的MED20亚基是CRL4-WDTC1泛素连接酶复合体的生理底物。MED20能够介导早期转录因子C/EBPβ与RNA聚合酶II的相互作用促进脂肪细胞分化过程中核心转录因子PPARγ的转录，从而促进脂肪细胞分化和高脂进食诱导的肥胖。

作者通过亲和纯化的方法筛选发现，MED20能够被CRL-WDTC1泛素化并降解。进一步研究发现MED20对脂肪细胞的分化至关重要。在前体脂肪细胞中敲除Med20的小鼠棕色脂肪组织不能发育，缺失一个拷贝的小鼠可以抵抗高脂进食诱导的肥胖，并且可以逆转Cul4a或Cul4b缺失导致的体重增加，证明MED20是CRL4-WDTC1的生理底物。机制研究表明，MED20作为转录辅助因子，通过连接早期转录因子C/EBPβ和RNA聚合酶II来激活晚期转录因子PPARγ及C/EBPα的转录，从而促进脂肪细胞的分化（图1）。

  图1 CRL4-WDTC1复合物通过泛素化降解MED20抑制脂肪细胞分化    

值得一提的是，赵同金课题组于2021年6月22日在Cell Reports杂志上发表了题为DDB1 Binds Histone Reader BRWD3 to Activate the Transcriptional Cascade in Adipogenesis and Promote Onset of Obesity的研究论文^【6】，揭示了DDB1以不依赖CRL4的方式促进脂肪细胞分化的分子机制。这两项研究工作发现了DDB1在脂肪细胞分化中的双重作用：在脂肪细胞分化起始阶段，DDB1与P-TEFb和BRWD3形成复合物促进转录起始；在脂肪细胞分化的后期，DDB1作为CRL4的组成部分，与WDTC1形成复合物，降解转录共激活因子Mediator复合物的MED20亚基，从而达到抑制脂肪细胞分化的作用，是一种负反馈的效应。

复旦大学代谢与整合生物学研究院赵同金教授为本研究的通讯作者，赵同金课题组的博士生唐文帅、翁丽，博士后王旭以及厦门大学附属第一医院刘长勤教授为该论文的共同第一作者，同时，该课题获得了厦门大学王洪睿课题组和刘文课题组的大力支持。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109314

参考文献

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5. Groh, B.S., Yan, F., Smith, M.D., Yu, Y., Chen, X., and Xiong, Y. (2016). The antiobesity factor WDTC1 suppresses adipogenesis via the CRL4WDTC1 E3 ligase. EMBO Rep 17, 638-647.

6. Wang, X., Wang, H.Y., Hu, G.S., Tang, W.S., Weng, L., Zhang, Y., Guo, H., Yao, S.S., Liu, S.Y. et al. (2021). DDB1 binds histone reader BRWD3 to activate the transcriptional cascade in adipogenesis and promote onset of obesity. Cell Rep, 35: 109281.